科技行者「产后抑郁」新疗法:从雌性与雄性动物的大脑行为说起

「产后抑郁」新疗法:从雌性与雄性动物的大脑行为说起

「产后抑郁」新疗法:从雌性与雄性动物的大脑行为说起

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2020年12月25日 15:20:54 科技行者
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“雄性与雌性的行为为何有所不同?”

来源:科技行者 2020年12月25日 15:20:54

关键字:两性 科学 科普 医疗 产后抑郁症

长久以来,“雄性与雌性的行为为何有所不同?”之类的问题一直困扰着人类,无数人就此给出了或纠结、或深刻的答案。为了追寻最核心的真相,霍华德·休斯医学研究奖获得者、哈佛大学分子与细胞生物学教授、凭借独创性与创造力而备受神经科学行业尊崇的Catherine Dulac教授决定奋勇向前。

在自身丰富的发育生物学知识之外,Dulac还将研究范围扩大到社会科学家的探索范畴,尝试辨别哺乳动物生物行为的遗传因素与环境影响之间的平衡点。

最近,她的实验确定了控制交配行为与养育行为的大脑回路是如何工作的,且相关结论已经在模型动物(小鼠)身上得到验证。她发现了令人惊讶的证据——即尽管某些行为长期被描述为“男性”与“女性”,但这两种类型的回路,在两种性别体内都可能存在并保存活跃。结果是,只要正确将触发条件组合,即可将单一生物行为切换为异性状态。

科学家们仍在探索她的发现中蕴藏的全部含义,而Dulac及一部分研究者希望,这一切能够为治疗产后行为障碍等疾病带来可行的方向。凭借着这一极具意义的工作,今年57岁的Dulac于9月获得了300万美元的生命科学突破奖,这也是科学研究领域奖金数额最高的一笔个人奖项。此奖旨在肯定她在工作上取得的成功,并称这种将行为与特定神经机制联系起来的成果“颠覆了行为科学领域数十年以来遵循的教条。”

Dulac在今年的一次采访中,讲述了她研究这一行为范式转变的心路历程。本文基于此次采访,并为了清晰明确起见而对部分内容进行了整理与编辑。

「产后抑郁」新疗法:从雌性与雄性动物的大脑行为说起

问:你是在哪里长大的?

Catherine Dulac:我出生在法国南部的蒙彼利埃,父母是人文学科的研究人员。父亲主要研究启蒙运动哲学家Denis Dierot,也就是世界上第一本知识百科全书的作者。我妈妈则主要研究中世纪的诗歌作品。

因为父母双方都从事类似的工作,所以不存在谁迁就谁的问题。他们两个人分担家务,我和哥哥出生那年,母亲恰好需要在学校里带学生,所以小时候更多是爸爸照顾我们。长大之后,我发现父母都是那种非常有趣的人,他们各有自己的专业知识与事业,很棒。

正是这种两性平等的氛围,让我这样一个女孩初步建立起关于性别差异的基本世界观。

问:在上世纪六十年代的法国,这种情况算不算普遍?

Catherine Dulac:其实并不普遍。特别是我在去其他小朋友家玩之后,很快发现我的家庭确实与众不同。

一方面,我的父母对我的兴趣颇为支持。我当时对史前时代特别着迷,所以不断翻阅关于尼安德特人的书籍《火之战》。书中的一切给我留下了深刻的印象,我花了很多时间想象史前人们的状态,并努力理解他们在想些什么。

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在发现我的兴趣之后,父母带我们去离家不远的洞穴当中寻找化石。我们真就发现了一些骨头和牙齿,而且它们居然来自古老的洞穴熊。太刺激了!我们就这样找到了曾经存在数千年、但现代人从未亲眼见过的生物的生存痕迹。在此之后,我的好奇心被彻底激发了起来。

关于童年时光,另外一个重要回忆就是家中永远摆着成千上万本书籍。每个房间、每条过道里都有书。我读过很多小说,包括陀思妥耶夫斯基以及托尔斯泰的作品;还有普鲁斯特的作品集,我读了至少有五遍。

我被文字中表达出的情感深深吸引。我意识到之所以需要读小说,是因为它们能帮我更融洽地与他人相处。通过这些故事,我能体验到前所未有的东西——新鲜的情感、新的经历。作家们经常会在书中提问,“人究竟因何而为人?”带着这个问题,我更深刻地体会到人际交往当中大家彼此理解的宝贵价值。我们为什么要做自己?我们为什么需要社会联系?这些都是书中提出的重要而深邃的问题。

问:单从兴趣来看,您最终选择的生物学,跟以往这些社会科学并没有关系啊?

Catherine Dulac:我之前也提到,我对探索和发现抱有浓厚兴趣。生物学有一股强大的吸引力,因为它在帮助我们从一个侧面出发尝试理解生命的本质。为此,我决定在巴黎大学一位著名发育生物学家的实验室中攻读生物学博士学位。

问:您说的是Nicole Le Douarin吗?

Catherine Dulac:没错,在读博期间,她刚好在研究基因预编程与环境影响对胚胎发育产生的具体作用。

与此同时,她也在尝试使用这种新的“细胞化”方法研究生物发育。她关注的并不是特定组织的发育过程,而是将注意力集中在一组被称为“神经嵴”的细胞身上。这些细胞会从神经系统的胚胎原基神经管中凸起。它们的迁移与凸起,最终形成了周边神经系统以及我们所熟知的其他人体构造,包括色素细胞与面部神经组织。

那么,这些细胞是如何决定自己的变化过程的?为了理解这一点,相较于以往按组织进行全面观察的粗糙思路,Le Douarin开发出新的方法,能够每次只关注一个细胞以跟踪其发育过程。

时至今日,我在自己的研究中仍然会使用这种方法。其在神经科学中的效果特别突出,因为对于大脑来说,每个神经元都会有所区别。所以,最好是一次只关注一个细胞。同时,我们还需要收集大量不同细胞的信息以了解整体情况。回想起来,我意识到Le Douarin的研究主要强调两个主题——内在/外在影响与细胞化方法,这些主题也在我的研究工作中被继承了下来。

在Le Douarin实验室中读博,随后在哥伦比亚大学Richard Cox实验室中的博后期间,我一直在努力探索与胚胎发育及感官检测相关的科学议题。但我现在觉得,那些都只是表象,我其实一直都在探究自己小时候读过的很多小说中提出的问题。

问:能具体聊聊有哪些问题吗?

Catherine Dulac:某些重要的行为从何而来?哪些行为是天生的?哪些是经验积累的结果?愤怒、悲伤、支配欲、侵略性、交配冲动和养育子女的责任感是怎样引发的?

在研究中,我一直试图了解大脑如何控制本能行为,包括使用什么信号、这些行为由哪些脑细胞群所触发,具体机制在不同物种以及雄性/雌性之间又有何区别等等。

问:之前,您提到了诺贝尔奖获得者Richard Axel。您是如何加入他在哥伦比亚大学的实验室的?

Catherine Dulac:在获得博士学位之后,我打算在美国工作几年,毕竟那里是神经科学研究的前沿。我想先体验一下,之后再回到法国。而在权衡了各种选择之后,我决定前往哥伦比亚大学Axel实验室。

我是在1992年加入的,那真是个激动人心的时期。研究人员们正在以新的分子使用方式、遗传与细胞生物学工具解析大脑的工作原理。

Richard Axel与Linda Buck当时刚刚在啮齿动物的鼻子中发现了嗅觉受体,这是了解气味剂如何激发嗅觉的关键。后来,他们凭借着这一成果获得了诺贝尔奖。

我的目标是通过研究「信息素受体」来增强这一发现。所谓信息素,是在小鼠有多种动物族群当中用于发出攻击、资本、养育及其他行为信号的化学物质。最终,我决定深度挖掘小鼠本能的触发原理。而推进研究的基本前提,就是将信息素受体与嗅觉受体之间确实存在紧密关联。

问:我在社交活动上见过Axel教授。他是位了不起的人物,您跟他一起工作感觉有压力吗?

Catherine Dulac:恰恰相反,他给我带来了很多灵感。他提到,“在我的实验室里,大家研究的都是极其困难的问题。”他压根不指望研究员们能够快速成功,他希望大家能不断奋斗,好在我不负所望。其实在加入实验室的前两年,我也感觉特别焦虑,因为我的所有尝试都是徒劳的——一点成果都没有!

但Richard告诉我,“你打算解决的是一个非常棘手的问题。我相信你会成功,只是我们都不知道什么时候成功。”

对我来说,那是一段彻底被自我怀疑情绪占据的时期。我已经把分子生物学方法试了个遍,每天工作到凌晨3点。有时候,我会用Linda Buck激励自己。我知道,在拥有属于自己的独立实验室之前,“她在Richard实验室里工作了十年。但随后我会想到,自己没有Linda那么聪明,所以至少得熬个十五年吧!”哈哈,这么想过之后,我确实感觉好多了。

问:为什么「信息素受体」的发现这么重要?

Catherine Dulac:因为这是朝着解决更大问题所迈出的第一步——我们要解决的不只是“哪些行为是与生俱来的?”,而是“大脑是如何触发这些行为的?”事实证明,小鼠及其他许多脊椎动物的鼻子中都布满了神经元,我们将其称为犁鼻器,简称VNO。该器官将检测由其他相同物种产生的信息素,而后将提示发送至大脑以驱动交配、攻击或其他行为。

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图:犁鼻器(图中为荣耀染色部分)使小鼠及其他动物能够检测到信息素,但人体中并不存在这种器官。在职业生涯早期,Dulac成为第一位尝试在哺乳动物身上识别信息素受体的研究者。

为了确定犁鼻器受体是否不同于Axel与Buck发现的嗅觉受体,我建立了一份汇总小鼠VNO中每个神经元表达的基因文库。我每次研究一个细胞,然后比较发现的结果。

最终,我就是用这样的方法,第一次分离出了哺乳动物身上的信息素受体。

问:这项发现的突破性意义是什么?

Catherine Dulac:因为有了这样的发现,我们就能更深入地解读引发特定哺乳动物某些行为的线索。例如,我们可以进行实验,删除小鼠体内的特定基因,使其无法检测到某些信息素,而后查看其行为将如何变化。在接下来的几年中,我做了很多类似的实验。

此前,人们一直认为至少对哺乳动物而言,“雄性”与“雌性”在大脑的硬性结构层面存在着天然差异。但我们发现实际机制要比这更为复杂。虽然不同性别的大脑确实有所差异,但其相似度要远超人们以往的想象。某些早期激素,使雄性大脑更倾向于表现出典型的雄性行为,而雌性则更倾向于表现出某些典型的雌性行为。但这一切并不是大脑构造层面的差别,只要做出适当调整,这种行为倾向完全可以逆转。

问:您是通过哪些实验证明这一论点的?

Catherine Dulac:当时我还在哈佛大学担任初级讲师,我希望弄清如何消除信息素带来的提示,大脑功能会受到哪些影响。换言之,到时候两只雄性小鼠相遇之后还会相互攻击吗?

为了找到答案,我们删除了小鼠VNO中的一个必要基因,借此将其转变为“信息素盲”突变体。接下来,我们将它与另一只雄性小鼠放在一起——令人惊讶的是,突变体并没有发起攻击,反而尝试与对方交配!但这意味着什么?也许只是因为周边没有雌性,所以它才选择与雄性交配。为了解答这个问题,我们将雄性与雌性放入笼内,并发现突变体会以相同的概率尝试与两者交配。

这表明突变体的问题不在于交配,而在于对“雄性”及“雌性”的分辨能力。

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图:Dulac证明,无法检测信息素的雄性小鼠也会照顾新生的幼崽,这是一种典型的雌性行为倾向。

我们目前研究的犁鼻器中有一组特定的神经元,似乎专门用于区分雄性与雌性。而在消除了该神经元组之后,小鼠确实无法正确分辨目标性别,但交配行为仍然存在。

我们还对雌性小鼠进行了类似的实验,包括去除犁鼻器。出乎意料的是,没有信息素的提示,雌性的行为开始向雄性转换。它们会背起其他同类,并表现出类似于雄性的求爱行为。这显然是一条未曾设想的道路,看来即使是在成年雌性身上,大脑也可能受到影响并表现出典型的雄性行为。

问:您还在小鼠的育儿行为中进行过类似的实验,结果是否同样令人惊讶?

Catherine Dulac:是的。在大多数物种中,其大脑都存在着一些用于表现雄性或雌性行为倾向的特殊机制。在大约50%到60%的哺乳动物中,主要由母亲负责养育幼崽,而雄性则对幼崽表现出攻击或者轻视的态度。

如果选取一只雌性小鼠,即使它并没有生产,在将其他小鼠幼崽投放到它身边时,它也会筑巢并养育这些幼崽。但如果将幼崽投放到未交配的雄性小鼠身边,其可能会杀死这些幼崽。

所以,我们希望了解如何删除一只未交配雄性小鼠的VNO,借此消除其检测信息素的能力,会发生怎样的结果。事实证明:这些雄性也变成了“母亲”,它们会照顾幼崽,而且不再发起任何攻击。

这让我们意识到,无论是雄还是雌性,小鼠大脑中都包含有着触发父/母行为的回路。根据这一发现,我们能够鉴定出表达神经肽甘丙肽的特定神经元群——即在雄性及雌性个体身上表达育儿本能的必要物质。此项发现,将成为深入研究小鼠父母养育行为的重要前提。据我所知,这也是我们立足大脑回路对动物社会行为的第一次机械解构。

问:这一切对人类有什么样的影响?

Catherine Dulac:可以说有影响,也可以说没什么影响。小鼠的信号检测能力具有其特异性,而人类及其他高等灵长类运行并没有这种感知信息素的器官。但在所有脊椎动物中,大脑当中负责控制基本行为的区域在进化中始终保持着较为保守的逻辑,包括控制进食、系列、交配及育儿的下丘脑部分。因此,我们在小鼠身上发现的神经元群以及相关回路,也会以某种形式存在于人脑当中,且同样用于调节育儿行为。

目前,有10%到20%的母亲患有产后抑郁症。这是个大问题,产后抑郁已经成为影响范围最大的精神疾病,但目前得到的重视明显不够。这些母亲将很难与婴儿建立起情感纽带。也许这意味着其育儿回路中发生了失衡,导致母亲们无法正常激活育儿神经群的效果。如果能够更好地理解这一点,我们也许可以找到能够帮助这类患者的药物或诊疗手段。也许这些药物可以非常具体地靶向目标神经元,从而避免目前广泛使用的精神活性药物带来的副作用。

问:您在大脑构造方面的性别差异研究具有巨大的社会意义。这会不会给您的工作带来某些困扰?

Catherine Dulac:肯定有,所以我一直保持着谨慎的态度。在哈佛大学组建自己的实验室时,我发现了有趣的结果,即一只突变小鼠开始同时与雄性及雌性交配。但需要强调的是,这只小鼠是受到了在人体中根本不存在的特定神经元的影响,所以可以说这项实验与人类行为完全无关。

但令人震惊的是,有些记者在报道中提到“Dulac博士找到了同性恋基因”之类的说法。因此在《自然》杂志上发表论文时,我一直向出版方要求尽可能保持低调。

但近年来,我开始更积极地讨论这些发现所带来的广泛影响。因为事实证明,其实并不存在简单的“雄性大脑”或“雌性大脑”,大脑的灵活调整能力远超我们的预期。

问:您的态度为什么有所转变?

Catherine Dulac:因为社会风气变了。相较于10年或者15年前,现在我们对这类问题有了更深刻的理解。在性与性别方面,更多高影响力人士加入进来,让人们更坦诚地讨论这方面话题,也让性与性别认同等问题不再“羞耻”。因此,我认为现在公开讨论这方面发现更容易被人们接受。

让我感动的一点,就是我在哈佛大学见到了医学院变性诊所的主任。他提到,他对我们在跨性别个体中发现的雄性及雌性脑回路特征问题非常关注。如今,不少3到4岁的孩子就会明确向他强调自己“不是男孩”或者“不是女孩”,这表明性别认同确实有着强烈的内发特征。

目前还不清楚是怎样的机制决定着人脑中的性别认同,但事实表明,小鼠的大脑中同时包含着决定雄性及雌性行为的物理回路,这也许为我们解释人类性别倾向打开了一扇大门。这些问题非常复杂,我们也不应粗暴将其划分为雄性行为或雌性行为模型。很多女性并不涂口红,也有不少雄性不擅长也不喜欢运动。二者之间有着广泛且模糊的交集,所以我们也不应该以狭隘的思路审视这方面问题。

问:在您看来,您在自己职业生涯中提出的很多问题,是不是永远不会得到男性研究者的重视?

Catherine Dulac:有可能是吧。实验中的一项类似因素,就是我会同时引入雄性与雌性参照动物。

在此之前,通用的标准是仅引入雄性动物作为观察对象。之前的理由是,由于雌性存在生殖周期,因此会引发更多变量并导致无法得出确切的结论。但在我们的研究中,我们发现雄性之间的差异性其实远超以往的想象。

虽然尚不清楚理由,但优势雄性小鼠与劣势雄性小鼠之间的差异,可能比雄性与雌性间的差异更大。更重要的是,我们证明了,雌性天然差异性高于雄性的猜想在科学上站不住脚。

问:您在职业生涯中遇到过性别歧视问题吗?

Catherine Dulac:我没遇到过,但我想我的导师Nicole Le Douarin在她那个时代受到的压力可能更大。

她当时已经结婚了,而且有两个孩子。但在她带着一颗学术之心申请实验室时,对方总会说“你还搞什么研究?你丈夫就是研究人员,这样可以了。”

但我这一代人要好得多,同事们一直很尊重我。但职业生涯中也有过一些小插曲。

例如,在参加各种学术会议时,如果餐桌隔壁坐的是一位素未谋面的男性,而且他从来没听说过我这个人,那我会有强烈的感觉——他对我打算说什么压根不感兴趣。

但在看到我的主题演讲之后,下一次就餐时他会变得非常亢奋,好像遇到了什么出乎意料的状况,包括种种过度的夸赞……很可笑,不是吗?

问:之前您带过的博后、目前供职于阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Anita Autry告诉我,当您提交拨款申请或者论文时,某些匿名审稿人会写下涉嫌性别歧视的评论。所以在她看来,有些人就是喜欢用这种见不得光的方式讽刺成功女性。真是这样吗?

Catherine Dulac:这个问题很有趣。实际上,这种状况在论文期刊编辑乃至美国国立卫生研究院中都有出现。男性成员确实比较喜欢对女性发表的学术成果评头论足,似乎能在其中找到某种优越感。没错,这种评论常常是侮辱性的、带有强烈的居高临下意味。

我还记得自己曾与两位女性科学家共同申请合作资助,她们本身都是出色的科学家,分别是Broad Institute的Aviv Regev以及哈佛大学的Xiaowei Zhuang。坦率地讲,我认为我们的成果非常出色。而尽管获得了最高评价,但仍出现了一些不和谐的声音,甚至让项目管理者感到相当尴尬。必须承认,我的不少男同事也受到过类似的讥讽甚至是攻击,但从统计学意义出发,女性受到的抨击确实更多。

最近,我提交了一篇涉及硬核电生理学知识的论文,这并不是我的专长。但我很清楚这个问题,所以在研究中还有另一位男性电生理学家的参与。但很快有评论称我根本不知道自己写的是什么;问题在于,这部分内容完全是由这位经验丰富的男性合作者所编撰。他在自己的整个学术生涯中从未遇到过这样的评论。

问:您之前提到,在Axel实验室完成博后研究后,您打算回到法国。后来怎么样了?

Catherine Dulac:是的,我是打算回国,毕竟我是法国人嘛,也很喜欢法国的固有文化与生活方式。必须承认,法国人在享受生活方面要比美国人更讲究些。

但学术传统这个问题真实存在。我曾经试着回法国找工作,但发现那边能够提供的岗位与美国这边差异巨大;对方还提到我年纪太轻,不可能组建自己的实验室。

所以核心问题来了:我希望拥有自己的实验室,希望尽快投入自己感兴趣的研究中去。最终,我在哈佛大学得到了机会,他们也没给我“溜走的机会”——不到五年内,我就有了自己的学术平台。

问:上个世纪,Sigmund Freud曾提到“生物学就是天命”。您是否会用实际行动证明这一点?

Catherine Dulac:哈哈,说是天命也好,说是自主性也好。我个人偏向于自主性,这样显得更灵活、更有希望,对吗?