韩国大学团队推出CoTox：让AI像毒理学专家一样思考药物毒性

在现代药物研发的漫长旅程中，药物毒性一直是让制药公司头疼不已的"拦路虎"。据统计，高达90%的候选药物会在开发过程中失败，而毒性问题正是其中的主要元凶。更令人担忧的是，一些药物即便成功上市，也可能因为后续发现的严重副作用而被迫召回，给患者安全和制药公司都带来巨大损失。

这项由韩国大学计算机科学与工程系的朴珠言（Jueon Park）领导的研究团队开发的创新框架，发表于2024年8月的arXiv预印本（arXiv:2508.03159v1），为这一难题提供了全新的解决思路。有兴趣深入了解的读者可以通过https://github.com/dmis-lab/CoTox访问完整的代码和实验细节。

传统的药物毒性预测就像是盲人摸象，机器学习模型往往只能从分子结构的表面特征中寻找规律，却无法真正理解药物在人体内发生的复杂生物机制。更糟糕的是，这些模型需要大量的实验数据进行训练，而且给出预测结果时就像"黑盒子"一样，无法解释为什么某个药物会产生毒性，这让研究人员很难相信和应用这些预测结果。

近年来，随着ChatGPT等大语言模型的兴起，研究人员开始探索用AI来预测药物毒性。就像让一个博学的助手阅读药物的化学结构式，然后判断这个药物是否有害。然而，现有的方法存在三个关键问题。首先，这些方法主要使用SMILES字符串来表示分子结构，这就像用一串密码来描述一个复杂的建筑物，对于主要处理自然语言的AI来说实在太难理解了。其次，它们只关注药物的化学结构，完全忽略了药物进入人体后与各种生物通路的复杂互动，这就像只看汽车的外形就想预测它的性能一样不靠谱。最后，虽然大语言模型具备逐步推理的能力，但现有方法并没有充分利用这一优势来提供可解释的预测过程。

为了解决这些问题，研究团队开发了CoTox框架，这就像培养了一位既懂化学又懂生物学的AI毒理学专家。CoTox的创新之处在于三个方面的突破。

首先，CoTox摒弃了难以理解的SMILES字符串，改用IUPAC名称来表示化学分子。IUPAC名称是国际纯粹与应用化学联合会制定的标准化学命名法，就像给每个化学分子起了一个既科学又容易理解的"学名"。比如，阿司匹林的IUPAC名称是"2-乙酰氧基苯甲酸"，从这个名字就能看出它含有乙酰基、羟基和苯环等重要结构特征，这比一串无意义的字符代码要直观得多。

其次，CoTox不仅考虑药物的化学结构，还整合了生物通路（Pathway）和基因本体论（GO）信息。生物通路就像细胞内的"工作流程图"，描述了蛋白质、基因等生物分子如何协同工作来完成特定功能。基因本体论则是一个标准化的生物学术语体系，用来描述基因和蛋白质的功能。通过整合这些信息，CoTox能够理解药物进入人体后可能影响哪些生物过程，就像一个经验丰富的医生能够预判药物可能产生的连锁反应一样。

第三，CoTox采用了"思维链"（Chain-of-Thought）推理策略，让AI像人类专家一样一步步分析问题。当面对一个新药物时，CoTox会按照系统性的步骤进行分析：首先检查相关的生物通路，判断它们与毒性机制的关联性；然后分析基因本体论信息，理解可能受影响的生物过程和分子功能；接着从IUPAC名称中提取化学结构特征，识别可能导致毒性的结构元素；最后综合所有信息，给出详细的推理过程和毒性预测结果。

一、数据准备：搭建AI毒理学专家的知识库

就像培养一个优秀的毒理学专家需要扎实的知识基础一样，CoTox的成功运作需要高质量的数据支撑。研究团队从比较毒物基因组学数据库（CTD）中提取了丰富的生物学信息。CTD数据库就像一个巨大的"毒性百科全书"，收录了化学物质、基因、通路和基因本体论术语之间的精心整理的关联关系。

然而，CTD数据库包含的信息过于庞杂，其中许多生物过程与毒性并无直接关系。为了筛选出真正有用的信息，研究团队让GPT-4o充当"智能筛选器"，通过语义分析来保留那些与毒性相关的通路和基因本体论术语。这个过程就像让一个经验丰富的图书管理员从海量文献中挑选出与特定主题最相关的资料。

在化学信息方面，团队使用PubChemPy工具从PubChem数据库中获取每个化合物的IUPAC名称。PubChem是全球最大的化学信息数据库之一，包含了数百万种化学物质的详细信息。通过这种方式，每个待分析的药物都获得了标准化、人类可读的化学名称，为后续的AI分析奠定了基础。

最终，每个化合物的分析提示都包含三个核心要素：IUPAC化学名称、筛选后的毒性相关通路列表，以及相关的基因本体论术语。这种多维度的信息整合为AI提供了全面理解药物毒性的必要背景。

二、AI推理过程：模拟专家级毒性分析

CoTox的核心创新在于其精心设计的提示系统，这个系统就像为AI制定了一套专业的毒理学分析流程。整个推理过程分为系统提示和用户提示两个部分，共同引导AI进行专家级的毒性分析。

在系统提示中，AI被明确定义为化学信息学和毒理学专家的角色。系统要求AI基于三类关键信息进行分析：通路与毒性机制的关联、基因本体论术语的生物学含义，以及IUPAC名称反映的化学结构特征。为了确保输出的一致性和可用性，AI被要求严格按照JSON格式返回结果，避免任何额外的评论或解释。

用户提示则更加具体和实用，指导AI对六种器官特异性毒性进行预测：心脏毒性、血液系统毒性、生殖毒性、肝脏毒性、肺部毒性和肾脏毒性。每种毒性类型的分析都遵循标准化的四步流程。

第一步是通路分析，AI需要审视输入的生物通路信息，判断这些通路与特定毒性机制的相关程度。比如，如果分析心脏毒性，AI会特别关注与心肌功能、心律调节、心脏发育等相关的信号通路。

第二步是基因本体论分析，AI需要解读相关的生物过程和分子功能术语，理解它们如何影响细胞的正常运作。例如，"氧化应激调节"这样的术语可能暗示化合物会干扰细胞的抗氧化防御系统。

第三步是结构特征分析，AI通过IUPAC名称识别化学结构中可能导致毒性的关键元素。某些化学基团，如卤素、芳香环或金属离子，往往与特定类型的毒性相关。

第四步是综合推理，AI需要将前三步的发现整合成连贯的毒性机制解释，就像一个经验丰富的毒理学家综合各种证据得出最终结论一样。

三、实验设计：全面评估AI专家的能力

为了验证CoTox框架的有效性，研究团队设计了全面而严谨的对比实验。他们选择了UniTox数据集作为评估基准，这个数据集包含了2418种FDA批准药物的多器官毒性信息，是通过让GPT-4o分析FDA药物标签而构建的高质量数据集。

在模型对比方面，团队既包括了传统的机器学习和深度学习方法，也涵盖了各种大语言模型的应用策略。传统方法中，XGBoost代表了基于梯度提升的决策树方法，在表格数据处理上表现优异。Chemprop则是专门设计用于分子性质预测的深度学习模型，基于图神经网络架构，能够直接从SMILES字符串学习分子表示。

在大语言模型的应用策略上，团队对比了四种不同的提示方法。零样本学习让模型仅基于分子输入直接预测毒性，没有任何示例或推理指导。少样本学习则提供四个输入输出示例，帮助模型通过上下文学习理解任务要求。思维链推理要求模型在给出预测前进行逐步分析，鼓励对结构特征的深入解读。而CoTox方法则在思维链基础上进一步整合了生物通路和基因本体论信息。

为了公平比较不同提示策略的效果，所有基于大语言模型的实验都使用GPT-4o进行，从而排除了模型架构差异的影响。评估指标方面，团队选择了F1分数作为主要评估标准，因为它能很好地平衡精确率和召回率，特别适合二分类任务的评估。

四、实验结果：AI专家展现出色表现

实验结果充分证明了CoTox框架的有效性和先进性。在所有对比方法中，CoTox取得了最高的平均F1分数0.663，明显超过了传统机器学习方法XGBoost的0.576和深度学习方法Chemprop的0.619。

更详细的分析显示，仅使用化学结构信息的各种提示策略表现都比较有限。零样本学习的表现最差，SMILES和IUPAC输入的平均F1分数分别只有0.370和0.368，说明在没有示例或推理指导的情况下，大语言模型难以有效地从分子结构推断毒性。少样本学习通过提供示例略有改善，但提升幅度有限。有趣的是，在纯结构信息的情况下，SMILES和IUPAC格式的性能差异微乎其微，说明结构表示格式的选择在缺乏生物学背景时并不关键。

然而，当引入生物过程信息后，情况发生了显著变化。仅使用生物通路和基因本体论信息的BioProcess-CoT方法就达到了0.624的F1分数，超过了所有基于纯结构信息的方法。这个结果有力地证明了生物学背景信息在毒性预测中的重要作用，特别是对于理解器官特异性毒性机制而言。

CoTox的成功在于巧妙地结合了化学结构和生物学信息。与仅基于结构的思维链方法相比，CoTox的性能提升超过0.25个F1分数点，这在机器学习评估中是相当显著的改进。在具体的毒性类型上，血液系统毒性和肝脏毒性的预测效果最好，F1分数分别达到0.817和0.768，而肺部毒性和肾脏毒性相对较难预测，F1分数均低于0.57。

五、不同AI模型的表现：各有千秋的智能专家

为了全面评估CoTox框架的通用性，研究团队在多种不同类型的大语言模型上进行了测试，结果展现了各个模型的独特优势和局限性。

在通用大语言模型中，Gemini-2.5-Pro表现最为出色，平均F1分数达到0.700，在心脏毒性、生殖毒性和肾脏毒性预测方面都取得了最高分数。这个结果表明Gemini-2.5-Pro具有优秀的多领域推理能力，能够有效整合化学和生物学信息。GPT-4o和Llama3.1-8B也表现不俗，平均F1分数分别为0.663和0.685，在血液系统毒性和肝脏毒性预测方面尤其擅长。

值得注意的是，参数规模更大的Llama3.1-70B并没有表现出明显优势，反而在某些毒性类型上表现不稳定。虽然它在血液系统毒性预测上取得了最高分0.835，但在生殖毒性和肺部毒性预测上的表现却相对较差，导致整体平均分只有0.615。这个现象提醒我们，模型规模并不总是性能的决定因素，模型架构和训练方式同样重要。

特别有趣的是专门针对生物医学领域优化的TxGemma模型表现。尽管这个模型在大规模生物医学数据上进行了精心调优，但在CoTox任务上的表现却最为逊色，平均F1分数只有0.421。研究团队推测，这可能是因为TxGemma主要被训练来从化学结构推断分子性质，而CoTox框架要求模型同时理解和整合生物通路、基因本体论等多层次信息，超出了该模型的设计预期。

推理专门化的模型展现了独特的特点。OpenAI的o3、DeepSeek-R1和Qwen3-32B等模型在使用IUPAC输入时相比SMILES输入都有显著提升，改进幅度分别达到15.6%、10.24%和15.02%。这个结果强烈暗示，人类可读的化学命名格式更适合这些专门优化推理能力的模型，它们能够更好地从IUPAC名称中提取结构信息并与生物学背景相关联。

相比之下，Gemini-2.5-Pro在IUPAC和SMILES输入之间只有微小的性能差异，这表明该模型可能已经具备了较强的化学结构理解能力，能够有效处理不同格式的分子表示。

六、化学表示格式的影响：IUPAC名称的优势

CoTox框架的一个重要创新是使用IUPAC名称而非传统的SMILES字符串来表示化学分子。实验结果清晰地证明了这一选择的明智性，特别是对于具备推理能力的AI模型而言。

SMILES字符串虽然紧凑且便于计算机处理，但对于主要在自然语言上训练的大语言模型来说，理解起来相当困难。SMILES使用特殊符号和简化规则来编码分子结构，就像一种专门的"化学密码"，缺乏语义上的直观性。相比之下，IUPAC名称采用标准化的化学命名规则，用自然语言描述分子的结构特征，包含了关于环系、官能团和位置信息等化学上有意义的信息。

研究团队通过具体的案例分析展示了这种差异。以药物依托度酸（Etodolac）为例，其SMILES表示是一串复杂的字符编码，而IUPAC名称明确描述了"吲哚吡喃融合环"和"羧酸基团"等关键结构特征。当AI基于SMILES进行推理时，只能做一些模糊的结构描述，而基于IUPAC名称时，它能够准确识别具体的化学基团，并将这些结构特征与潜在的毒性机制联系起来。

对于另一个药物依那普利（Enalapril），IUPAC格式让AI能够识别出"苯基丁酸"和"二肽"结构，从而更准确地将结构特征映射到可能的毒性通路。这种精确的结构识别能力直接转化为更可靠的毒性预测和更有说服力的机制解释。

这些发现不仅验证了IUPAC名称在CoTox框架中的有效性，也为未来的AI化学应用提供了重要启示。当AI需要理解和推理化学结构时，选择更接近自然语言的表示格式可能比传统的机器可读格式更有优势。

七、案例分析：AI专家的推理过程

为了深入理解CoTox的工作机制，研究团队详细分析了AI对普萘洛尔（Propranolol）这一经典β阻滞剂的毒性推理过程。这个案例生动地展示了CoTox如何像人类毒理学专家一样进行系统性分析。

在心脏毒性分析中，Gemini-2.5-Pro展现出了令人印象深刻的专业推理能力。AI首先从生物通路角度分析，识别出"内在凋亡通路"和"氧化应激"等关键机制。这些推理是有坚实科学基础的，因为已有研究证实普萘洛尔等β阻滞剂确实可以激活心肌细胞的线粒体凋亡途径，并增加活性氧水平。

从基因本体论角度，AI关注到"氧化应激诱导细胞死亡的正调节"等术语，这与心脏毒性的已知机制高度一致。在结构分析方面，AI准确识别出普萘洛尔的"丙胺侧链"结构，并正确关联到其与β肾上腺素能受体的结合能力。AI进一步推理出，作为β阻滞剂，该化合物会降低心率和收缩力，在某些情况下可能触发心肌细胞的凋亡途径。

在肝脏毒性分析中，AI的推理同样精确专业。它强调了"CYP2E1反应"和"异生素代谢"等通路的重要性，这些正是药物性肝损伤的经典机制。AI从IUPAC名称中识别出"萘环"结构，并准确推断出这种多环芳香烃结构可能通过P450酶系统代谢产生反应性环氧化物中间体。

这种分析的准确性令人惊叹。萘环结构确实容易被CYP450酶氧化形成环氧化物和醌类化合物，这些活性代谢产物能够引起氧化应激、脂质过氧化和肝细胞损伤。AI还正确关联了"异生素分解过程"等基因本体论术语，准确描述了药物性肝损伤的生化事件。

对于肾脏毒性，AI的推理展现了合理的保守性。它指出缺乏肾功能特异性通路和基因本体论术语，并从结构角度分析认为普萘洛尔不具备典型的肾毒性结构特征。这个判断与临床经验一致，普萘洛尔确实不是已知的肾毒性药物，不会对主要的肾脏通路造成显著影响。

这个案例清楚地展示了CoTox框架的强大之处：它不仅能给出准确的毒性预测，更重要的是能提供科学合理的推理过程，这对于药物安全评估具有重要的实用价值。

八、细胞实验引导的创新应用

CoTox框架的另一个创新应用是整合细胞实验数据来进行器官特异性毒性预测。这个方法特别适用于全新化合物的早期安全评估，因为这些化合物往往缺乏公共数据库中的生物学注释信息。

研究团队以恩替卡韦（Entecavir）这一抗病毒药物为例，展示了这种应用模式的可行性。他们利用L1000基因表达图谱数据，分别使用肝脏细胞系HEPG2、肺部细胞系A549和肾脏细胞系HA1E来模拟药物处理效应。通过基因集富集分析（GSEA），研究团队从差异表达基因中提取出统计学显著的生物通路和基因本体论术语。

这个过程就像让不同器官的细胞"试用"这个药物，然后观察它们的基因表达变化，从而推断药物可能对相应器官产生的影响。GSEA分析使用了严格的统计阈值（FDR q值 < 0.25 且 p值 < 0.01），确保提取出的生物学信息具有统计学意义。

在肝脏毒性预测中，CoTox通过分析HEPG2细胞的表达变化，识别出了"跨膜受体蛋白酪氨酸磷酸酶活性"和"蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性"等关键的基因本体论术语。AI推理认为，这些磷酸化和去磷酸化过程的失调是药物性肝损伤的已知机制，因为它们会破坏细胞生长、增殖和存活的精细平衡，最终导致肝细胞凋亡和炎症。

从化学结构角度，AI识别出恩替卡韦是一个"鸟苷类似物"，需要通过宿主细胞激酶进行磷酸化才能发挥治疗作用。这个生物激活过程可能产生脱靶效应，干扰细胞内激酶和磷酸酶信号网络的微妙平衡，从而引起肝脏毒性。CoTox最终正确预测了恩替卡韦的肝脏毒性，与已知的临床安全性资料一致。

在肺部毒性方面，由于A549细胞处理后没有检测到显著的通路变化，AI合理地得出了"无毒性"的结论。这个预测同样与临床观察相符，恩替卡韦确实不是已知的肺毒性药物。

最有趣的是肾脏毒性的预测。尽管FDA标签显示恩替卡韦为"无肾毒性"，但CoTox基于HA1E细胞的表达变化预测了"有毒性"。AI的推理依据是检测到的"p53依赖性G1/S DNA损伤检查点"和"p53依赖性G1 DNA损伤反应"通路的激活，这表明药物可能在肾细胞中引起DNA损伤。

令人惊讶的是，最新的临床研究似乎支持了CoTox的这一"预测"。2022年发表的一项临床研究发现，与使用替诺福韦alafenamide治疗的患者相比，接受恩替卡韦治疗的慢性乙肝患者出现肾功能下降的风险显著更高（调整风险比4.05，p < 0.001）。这个发现表明，CoTox可能捕捉到了尚未在监管文件中完全体现的潜在毒性信号，展示了其在早期毒性风险评估中的潜在价值。

这个案例不仅验证了CoTox整合实验数据的能力，也展示了AI在发现潜在安全风险方面的独特优势。通过分析细胞水平的分子变化，CoTox能够在传统方法可能遗漏的地方识别出重要的毒性信号。

九、技术优势与局限性分析

CoTox框架在药物毒性预测领域取得的成就是显著的，但任何技术方法都有其优势和局限性，需要客观地进行评估。

CoTox最突出的优势在于其出色的可解释性。与传统的"黑盒"机器学习模型不同，CoTox能够提供详细的推理过程，解释为什么某个药物会产生特定的毒性。这种透明度对于药物开发具有重要价值，因为监管机构和制药公司都需要理解毒性预测的科学依据。AI提供的推理过程不仅包含预测结果，还详细分析了相关的生物学机制，这为进一步的实验验证和药物优化提供了明确的方向。

在性能方面，CoTox在多个毒性类型上都超越了传统方法。相比于需要大量训练数据的监督学习方法，CoTox利用预训练的大语言模型和结构化提示，能够在相对较少的标注数据下取得良好的预测效果。这种优势在处理新化合物时尤其明显，因为新化合物往往缺乏足够的历史毒性数据。

CoTox对多模态信息的整合能力也值得称道。通过同时考虑化学结构、生物通路和基因功能信息，该框架能够从多个角度理解药物的潜在毒性机制。这种综合性分析比单一维度的方法更接近人类专家的思维过程，因此能够捕捉到更复杂和微妙的毒性模式。

然而，CoTox也存在一些需要注意的局限性。首先是对高质量生物学注释的依赖。该方法需要准确的通路和基因本体论信息才能有效工作，而对于全新的化合物类别，这些信息可能并不完整或不够准确。虽然研究团队展示了通过细胞实验获取这些信息的方法，但这增加了实际应用的复杂性和成本。

其次是预测性能在不同毒性类型间的不平衡。实验结果显示，肺部毒性和肾脏毒性的预测效果明显不如心脏毒性和肝脏毒性。这可能反映了不同器官毒性机制的复杂程度差异，也可能与训练数据中不同毒性类型的样本分布不平衡有关。

第三个局限性是对大语言模型能力的依赖。CoTox的表现在很大程度上取决于底层语言模型的推理能力和生物医学知识水平。虽然目前的实验使用了最先进的模型，但随着模型技术的快速发展，方法的有效性可能会因为模型选择而产生显著变化。

最后，CoTox目前主要关注二元毒性分类（有毒或无毒），而在实际药物开发中，毒性程度的量化评估往往同样重要。未来的改进可能需要扩展到多级毒性预测或剂量-反应关系的建模。

尽管存在这些局限性，CoTox仍然代表了药物毒性预测领域的重要进展。其创新的多模态整合策略和可解释的推理过程为该领域的未来发展指明了有前景的方向。

说到底，CoTox这项研究为我们展示了AI在药物安全评估中的巨大潜力。通过巧妙地结合化学结构、生物学机制和推理能力，这个框架让计算机具备了类似人类毒理学专家的分析能力。虽然目前还存在一些技术挑战需要克服，但CoTox已经在多个方面超越了传统方法，特别是在提供可解释的预测结果方面取得了突破性进展。

对于普通人来说，这项研究的意义在于未来我们可能会有更安全的药物。通过在药物研发的早期阶段就能准确预测和理解毒性风险，制药公司可以避免将有害药物推进临床试验，从而保护患者安全，同时也能节省大量的研发成本和时间。更重要的是，CoTox提供的详细推理过程能够帮助科学家理解毒性产生的具体机制，为设计更安全的药物分子提供指导。

随着AI技术的不断进步和生物医学数据的日益丰富，我们有理由相信类似CoTox这样的智能系统将在未来的药物研发中发挥越来越重要的作用。这不仅会加速新药的发现和开发，更会让每一个需要药物治疗的患者都能获得更安全、更有效的治疗选择。对于那些希望深入了解这项技术细节的读者，完整的研究代码和数据已经在GitHub上开源，为进一步的研究和应用提供了宝贵的资源。

Q&A

Q1：CoTox是什么？它是如何工作的？

A：CoTox是由韩国大学开发的AI药物毒性预测框架，它就像培养了一位既懂化学又懂生物学的AI毒理学专家。CoTox通过三步工作：首先用IUPAC名称（而非难懂的化学代码）来表示药物分子，然后整合生物通路和基因功能信息来理解药物在人体内的作用机制，最后采用"思维链"推理让AI一步步分析，给出详细的毒性预测和解释过程。

Q2：CoTox相比传统的毒性预测方法有什么优势？

A：CoTox最大的优势是能像人类专家一样提供详细的推理过程和解释，而不是像"黑盒子"一样只给结果不讲原因。在预测准确性方面，CoTox的平均F1分数达到0.663，明显超过传统机器学习方法的0.576和深度学习方法的0.619。更重要的是，CoTox不仅看化学结构，还考虑药物在人体内的生物学作用机制，能够预测心脏、肝脏、肾脏等不同器官的特异性毒性。

Q3：普通人如何从CoTox技术中受益？

A：CoTox最直接的益处是帮助开发更安全的药物。通过在药物研发早期就准确预测毒性风险，制药公司可以避免将有害药物推进人体试验，既保护了患者安全，也节省了研发成本。对患者而言，这意味着未来能获得副作用更少、更安全的药物治疗。此外，CoTox提供的详细机制解释还能帮助医生更好地理解药物的潜在风险，制定更个性化的治疗方案。