科技行者为什么说新冠疫苗有望成为全球首例“基因疫苗”?

为什么说新冠疫苗有望成为全球首例“基因疫苗”?

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2020年11月20日 10:48:00 科技行者
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如果最终获得美国药监局批准,那么辉瑞与BioNTech联手打造的「mRNA疫苗」将成为首例研发速度创历史记录、但又在实际应用层面引发巨大争议的疫苗。

来源:科技行者 2020年11月20日 10:48:00

关键字:辉瑞 疫苗 新冠疫苗 医疗科技 科学 基因疫苗

本周一上午,制药巨头辉瑞公司表示,其COVID-19疫苗获得了超过90%的有效率,公司股价随之大涨。这一消息,让整个市场都松了一口气。自从今年1月10日全球陷入新冠疫情危机以来,这似乎是第一个真正值得振奋的消息。西奈山医学院病毒学家兼疫苗学家Florian Krammer也在推文中表示,“亲爱的世界,我们终于有疫苗了!”

为什么说新冠疫苗有望成为全球首例“基因疫苗”?

但辉瑞公司的新闻稿指出,此疫苗与传统疫苗之间有着巨大差异。辉瑞及其疫苗合作伙伴、德国BioNTech公司并未公布其三期临床试验的任何数据。本周的调查结果基于相关试验的首次临时分析,其中从43538名参与者中,抽取了94名感染新冠病毒的病人,并由外部专家小组负责审查。分析结果表明,大多数病人接受的只是安慰剂而非真实疫苗。但这里我们先不聊得太透(稍后我们会解释这么做的理由)。

从逻辑上讲,接下来还有很多工作有待完成。辉瑞公司的研究人员需要收集至少两个月的安全跟踪数据,只有在此期间没有出现任何意外危险,该公司方可向美国药监局申请紧急使用授权。接下来,辉瑞公司的高管才能真正开始规划今年年底之前约5000万剂疫苗的生产任务。更要命的是,辉瑞的疫苗在实际使用之前,需要保存在约零下62摄氏度的环境下——这一要求远比传统疫苗更为严苛。此外,要真正完成免疫,接种者需要进行两次注射,且中间间隔三周。再有,为了筹备如此复杂的免疫接种工作,政府需要雇用接种人员、建立数字化注册表、确定谁拥有疫苗优先接种权等等。这一切的背后,都是钱。

虽然说了这么多现实困难,但疫苗仍给我们带来了希望。如果一切顺利,那么高达90%的有效比例将令VOVID-19大大超出药监局的效果预期。事实上,这一比例甚至足以与麻疹疫苗这种迄今为止效果最好的疫苗相比肩。

而在新冠病毒爆发后不到一年时间之内就制作出如此有效的SARS-CoV-2疫情,也打破了疫苗研发速度方面的世界纪录。弗雷德·哈钦森癌症中心疫苗和传染病科的Larry Corey表示,“创纪录甚至都不足以描述这一伟大成就。”作为著名的病毒学家,Corey在过去30年内一直在寻找针对艾滋病病毒的疫苗。他强调,“这样的速度以往从未出现过,从来没有。这是科学的惊人成就。”

辉瑞与BioNTech推出的这款疫苗本身也很不简单,其中的活性成分是mRNA,即遗传密码中的可移动字符串,承载着蛋白质蓝图。生物细胞正是利用mRNA方能摆脱DNA信息的硬性束缚,为自己的“蛋白质制造工厂”添加“额外的定制化订单”。

辉瑞公司与BioNTech打造的mRNA疫苗,能够指导任何可触及的细胞,执行新冠病毒标记程序。这些细胞生成的病毒蛋白无法感染其他细胞,但又具备破坏人体防御系统的能力。换言之,除了感染能力之外,它们与真正的病毒无异,因此可用于训练免疫系统正确识别出SARS-CoV-2,防止人体未来再次受到该病毒的侵染。截至目前,这类技术从未被批准于应用人体。也正因为如此,mRNA疫苗的出现不仅代表着新冠抗疫中的辉煌胜利,同时也是疫苗制造科学领域的巨大飞跃。

这一切,都要归功于Edward Jenner与Jonas Salk这两位行业的开拓者兼独行侠。当初,他们采用较为粗糙的方法(从牛痘水泡中收集病毒以触发人体的免疫机能)完成了最初疫苗的制造。虽然几个世纪以来,疫苗的研究方法迎来不少改进,但整个学科在很大程度上仍然留着这种经验主义文化。

具体来讲,有效的免疫方法,应该是让免疫系统接触到病原体的无害版本,确保系统能够在未来遭到入侵时更快做出反应。疫苗必须与实际致病体高度相似,才能激发出强大的免疫力。但一旦太过相似,疫苗本身也有可能让人患上疾病。为了达到平衡,科学家们尝试通过加热及化学灭活等方法破坏病毒。他们设计出酵母以生产病毒蛋白的片段,并将这些残骸转化为纯度更高的疫苗本体,类似于给羊穿上了狼的外衣。但这种方法的机理还不够确切,科学家无法准确预测免疫系统做出反应的具体方式;只不过由于二者确实非常相近,因此有时候能够起到激发免疫的作用。

但过去十年以来,整个领域开始由简单粗暴的实验试错法,逐步转向药学人士提出的“合理药物设计”方向。其中包括了解靶标的结构与功能,例如,首先识别出SARS-CoV-2病毒中用于刺激人体细胞的尖刺蛋白,而后据此建立起能够直接与该靶标相结合、或产生其他可与靶标结合的分子。

“基因疫苗”代表着科学发展迈出的重要一步。工程师现在可以在计算机上设计mRNA链,并以算法为指导,预测哪种遗传组合能够产生具有正确形状的病毒蛋白,进而促使人体产生保护性抗体。

过去几年中,mRNA与DNA的大规模生产正变得更便捷、成本更低廉,因此只要科学家们能够获得新型病原体的基因组,即可着手制作成百上千种mRNA片段并进行测试——其中每一种都可能代表正确的疫苗。中国就在今年1月中旬发布了SARS-CoV-2的基因序列。到2月底,BioNTech确定了20种候选疫苗,而后选择其中4种在德国进行人体试验。

自十年前BioNTech、Moderna以及Inovio等企业开始开发基因疫苗以来,整个行业都在期待着,这种新方法能够带来真正具有份量的突破。疫苗的制作与测试速度越快,我们对于新疾病爆发事件的反应速度就越快。当然,任何新方法都会带来新的风险——包括疫苗无法起效,甚至反而给人体带来危害。在今年之前,各大主要疫苗开发商都一直在回避基因疫苗技术。事实上,在2020年之前,全球只有12种mRNA疫苗被用于人体试验,且无一得到批准。这一切,直到新冠病毒突然出现。

贝勒医学院国家热带医学学院院长、疫苗研究员Peter Hotez指出,“在疫情流行之前,大型制药企业由于缺少经济驱动力或者理想的机会,而一直没有投身于基因疫苗的研发中。”但随着政府在临床试验领域筹集资金,同时着力推动制造业的快速发展,如今尝试新项目的风险已经显著降低。Hotez指出,投资背景的向好,再加上辉瑞/BioNTech疫苗的出现,有望在整个行业内掀起新的变革浪潮。“将mRNA技术应用于其他疫苗(包括癌症、自身免疫性疾病、其他传染性疾病以及基因疗法)带来了一条捷径,并有助于加快整个生物医学领域的前进脚步。

除了辉瑞/BioNTech之外,Moderna公司也正在对基于mRNA的COVID-19进行三期临床试验,并有望在本月底得出首个中期研究结果。Inovio公司基于DNA的疫苗由于找不到理想的注射设备,而陷入僵局。该公司高管本周宣布,美国药监局预计将在本月下旬就该疫苗能否进入二期/三期临床试验做出决定。因此单就目前而言,所有人的目光都集中在辉瑞/BioNTech身上,每个人都希望迎来令人满意的结果。

德国亥姆霍兹感染研究人员疫苗学与应用微生物学系主任Carlos Guzman指出,“除非获得完整的数据集,否则我们很难解释其中的真正潜力。”他还特别强调,辉瑞目前的有效性声明仅限少数在COVID-19检测中呈阳性的试验参与者。这些患者年龄如何、不知情的试验参与者年龄如何?只有明确了解这些信息,才能真正总结出疫苗在不同年龄段中的实际效果,并最终据此判断接种优先级。

另一个问题在于,人们的症状与病毒携带量产生了怎样的变化。根据辉瑞的试验方案,我们只能确定该疫苗可以防止人们发生严重的COVID-19感染症,但是否也有部分患者之前根本没有真正感染?这个问题的答案,将直接决定这种疫苗是否能够在社区中建立起保护性免疫隔离,或者只是能帮助患者免遭性命之忧。再有,这样的免疫效果能够持续多长时间?Guzman指出,“未来几个月内的后续数据,将帮助我们更好地理解疫苗长期功效,以及能否足以预防严重症状甚至死亡。”

只有搜集到全面的信息,这款新疫苗才能赢得公众信任。斯坦福大学医学伦理学研究员Ariadne Nichol表示,“科学界需要通过同行评审以及高度透明的数据共享,以研究评估结果。”好在截至目前,辉瑞及BioNTech已经发布了疫苗早期试验的安全性数据,尚未发现严重的安全隐患。

如果辉瑞的疫苗得到药监局批准,那么美国将率先迎来第一批疫苗。今年7月,特朗普政府同意投入近20亿美元购买1亿剂辉瑞/BioNTech注射疫苗,或者至少实现约5000万人的免疫目标。据《华尔街日报》报道,将由辉瑞(而非政府机构)负责产品分销。但这又引发了新的问题,即疫苗需要多长时间才能被送到人们手中?考虑到保持疫苗活性所需要的超高要求冷链以及注射环境,很多地区可能难以从有效疫苗身上受益。Nichol指出,“辉瑞2公司虽然可能已经完成了起跑冲刺,但接下来在全球范围内生产及公平分配这些疫苗,仍是一场漫长的马拉松。”

基因疫苗仍然存在种种不确定性,而且恐怕无法对所有人发挥作用。正因为如此,专家们提醒称,下一阶段的工作重点在于,继续将另外60多种候选疫苗投入人体试验阶段。虽然旧有技术在研发速度方面无法与基因疫苗相媲美,但却拥有极好的耐用性。麻疹、黄热病以及狂犬病等疫苗,只需要低温干燥环境即可保持稳定,并易于往来运输。Corey强调,“单靠mRNA疫苗,我们无法快速在全世界建立起免疫体系。”要想真正结束疫情并推动世界经济恢复活力,我们需要不止一种疫苗,“大家仍不能对目前的抗疫形势掉以轻心。”