浙江大学团队造出"变色龙"蛋白：一种蛋白质，同时结合多个目标，医药设计迎来新思路

这项由浙江大学、复旦大学、上海浙江大学高等研究院及上海数学与交叉科学研究院联合完成的研究，以预印本形式于2026年7月26日发布，论文编号为arXiv:2607.23518，感兴趣的读者可通过该编号查阅完整原文。

蛋白质是生命体内一切活动的执行者，而如何设计出能精准结合特定目标的蛋白质，一直是生物医学领域最核心也最困难的挑战之一。这项研究的名字叫做"Chamaileon"，取自拉丁语"变色龙"，背后蕴含着一个极其贴切的核心理念：能够根据不同环境灵活变换姿态的蛋白质，就像变色龙根据周围颜色随机应变一样。

一、从单打独斗到一对多：蛋白质设计面临的真实困境

在医药和生物学研究中，科学家们长期面对这样一个棘手的问题：当他们需要一种蛋白质去"结合"另一种特定蛋白质时，现有的设计工具几乎都只能一次解决一个问题。换句话说，一种设计好的蛋白质只能精准对付一个固定的"目标"，一旦目标发生变化，原来的蛋白质就可能完全失效。

然而现实中，生命的运转远比这复杂得多。许多蛋白质在执行功能时，会像折叠变形金刚一样在多种形状之间来回切换——有时是"激活状态"，有时是"休眠状态"，不同状态下暴露给外界的表面结构截然不同。如果一个设计好的"结合蛋白"只认识其中一种状态，它遇到另一种状态就会手足无措，丧失药效。这种挑战被研究团队定义为"多状态结合蛋白设计"问题。

与此同时，还有另一种场景同样棘手。在肿瘤免疫治疗、多靶点药物开发等前沿医疗领域，医生们希望一种蛋白质药物能同时去结合两个甚至多个不同的靶蛋白，就像一把万能钥匙能开多把锁一样。这种需求被称为"多靶点结合蛋白设计"。现有的设计方法要么只针对一个目标，要么在试图同时优化多个目标时顾此失彼，很难取得平衡。

研究团队敏锐地发现，无论是"同一蛋白质的不同状态"还是"多个不同靶蛋白"，它们在数学结构上实际上是同一类问题：用一条固定的氨基酸序列（蛋白质的"身份证"），去同时满足多个不同的结合约束。正是这一洞察，促使他们提出了一个统一的框架，并将其命名为"跨情境结合蛋白设计"。

二、核心框架：教会AI同时"记住"多个结合场景

整个Chamaileon框架由三个相互支撑的部分组成，可以把它们类比为一场精心策划的建筑工程：首先需要一套专业的设计规范（训练范式），然后需要一套聪明的施工方案（采样策略），最后需要一套公正的验收标准（评测基准）。

在设计规范层面，研究团队提出了一种叫做"情境内复合体协同设计"（简称I3CD）的训练方法。这个方法的灵感来自计算机视觉领域一种叫做"情境生成"的技术——当AI需要生成某张图片时，它会先看一张参考图，然后根据参考图的风格和内容生成新图。

研究团队把这个思路搬到了蛋白质设计上。在训练阶段，他们让AI模型同时看到两类信息：一类是"目标蛋白"的完整清晰信号，另一类是"结合蛋白"的带噪声信号。模型的任务是根据目标蛋白的结构特征，把结合蛋白那个带噪声的信号还原成清晰完整的蛋白质序列和结构。

这里有一个关键的技术细节，也是整个I3CD方法的精妙之处：蛋白质的"序列"（氨基酸的排列顺序）和"结构"（三维空间中的折叠形状）被施加了不同程度的噪声扰动，也就是研究团队所说的"解耦噪声调度"。这就好比你在学习一道菜的食谱时，厨师同时告诉你食材配方有点模糊，但烹饪步骤非常清晰——这种不一致性反而逼迫你的大脑建立起食材与步骤之间更深层的联系，最终掌握这道菜的核心原理。同样，I3CD通过这种解耦机制，让模型学会了序列和结构之间复杂的相互依赖关系，为后续在多个不同场景下灵活生成兼容序列打下了基础。

三、推理时的魔法：混合路径采样如何平衡多个"竞争需求"

拥有了I3CD这套训练范式之后，还有一个更大的挑战摆在面前：在实际生成结合蛋白时，如何确保同一条蛋白质序列同时适配多个不同的结构场景？

最直观的方法当然是直接训练一个能够一次输入多个目标、一次输出兼容序列的端到端模型。但研究团队很快意识到，这条路行不通，原因有两个。其一，高质量的"多状态蛋白质复合体数据"在自然界中极为稀缺——虽然蛋白质数据银行（PDB）收录了海量单一状态的蛋白质结构，但真正记录同一蛋白质在多种构象状态下如何与另一蛋白质结合的数据，只占其中极小一部分。其二，设计一个能够灵活处理任意数量目标输入的模型架构，本身就是一道难题，大多数现有模型的输入格式是固定的，无法随意扩展。

面对这两重困境，研究团队提出了"混合路径采样"（MoPS）策略，这是整个Chamaileon框架最具创新性的部分。

MoPS的核心思想可以用这样一个场景来理解：假设你是一位需要同时取悦两位挑剔客人的厨师，客人A喜欢清淡，客人B喜欢重口。你没有办法同时做两份完全不同的菜，只能做一份，还必须让两位都满意。MoPS的解决方案是：你先尝试为客人A调味，把菜端给他让他尝一口，根据他的反馈调整；然后立刻把同一道菜端给客人B，根据他的口味再调整；再端回给A……如此反复循环，直到两位客人都满意为止。

具体到蛋白质设计中，MoPS将整个生成过程切分成若干个时间段，在每个时间段内交替进行两种操作。第一种操作叫做"协同设计"，模型针对某一个结构状态，同时生成和优化序列与结构；第二种操作叫做"序列条件生成"（也可以理解为"前向折叠"），把第一步刚刚生成的序列固定下来，然后预测这条序列在另一个结构场景下会自然折叠成什么形状。这两种操作轮流进行，每次切换时，当前这一状态输出的序列都会立刻成为下一状态调整的起点。

通过这种轮流迭代的方式，两个（或更多个）结构场景的约束信息被不断汇入同一条序列的演化过程，最终收敛到一条能够同时满足所有场景的序列。由于MoPS并不需要真实的多状态复合体训练数据，它完全在推理阶段工作，完美绕过了数据稀缺的瓶颈。此外，MoPS通过循环轮换机制，可以无缝扩展到三个、四个乃至更多结构场景，而不会带来额外的计算开销，因为每个场景只需要完整的轨迹路径各一条。

四、波束搜索：在众多可能性中找到最优解

MoPS解决了多场景协同优化的问题，但还有一个隐患：生成过程本身存在随机性，每次运行可能产生不同的结果，其中有些结果可能质量参差不齐。为了提升最终输出的稳定性和质量，研究团队在MoPS的基础上引入了一种叫做"波束搜索"的优化策略。

波束搜索的逻辑可以用"淘汰赛制"来理解。在生成过程的每个阶段，模型不是只走一条路，而是同时走多条路（每条路对应一个候选蛋白质序列和结构）。走完一段之后，用评分标准对所有候选进行打分，淘汰表现差的，保留最好的那一个，然后从这个最优候选出发，再次"分裂"出多条路继续探索，如此反复，直到生成完成。

这套评分标准综合考虑了三个关键指标：预测的结合界面质量（用"界面预测对齐误差"来衡量）、结合蛋白自身的结构可信度（用"binder pLDDT"来衡量），以及结合蛋白结构的自我一致性（用"自洽RMSD"来衡量）。这三项指标被加权合并成一个综合分数，确保淘汰赛每一轮选出的都是真正最有希望的候选者。

为了让波束搜索能够引入必要的随机性（好让每条"分支路径"确实不同），研究团队把蛋白质三维坐标的生成过程从确定性的常微分方程形式转换为随机性的随机微分方程形式。这个数学操作的效果，相当于在每一步的生成中加入了适量的"噪声扰动"，让不同分支的轨迹真正产生差异，从而实现有意义的多路径探索。

五、CROSS评测基准：专门衡量"跨情境"设计能力的考场

在方法论的创新之外，研究团队还意识到，现有的评测基准完全不适合衡量跨情境结合蛋白设计的效果——它们都只考察单一目标下的性能，无法判断一条序列是否真的能同时兼容多个不同场景。为此，他们专门构建了一套全新的评测基准，命名为CROSS，即"特异性表面综合识别"基准。

CROSS的构建过程颇为严格。研究团队首先从一个叫做CoDNaS的蛋白质构象数据库中，按照序列相似度大于95%的标准，把来自同一家族的蛋白质划归为同一"簇"，然后从每个簇中挑选出构象差异最大的一对结构，代表该蛋白在不同功能状态下的两种面貌。对于每一个候选结构，他们进一步确认了与之互动的"目标链"（即真实场景中与该蛋白结合的伙伴蛋白）。

在筛选过程中，研究团队对所有候选施加了严格的质量过滤：晶体分辨率必须优于5埃（一种衡量结构清晰度的单位），蛋白质链长必须在合理范围内，两条链之间必须有真实的物理接触，并且经过AlphaFold2多链版本的预测，其结合质量指标必须达到预设阈值。最终筛选出1867个候选对象。

由于这些候选对象中有90%的结构差异（RMSD）都小于1.59埃，差异较小，研究团队进一步通过"分层采样"提升了评测基准的多样性：从高差异组（RMSD大于1.59埃）中挑选前70个，从低差异组中挑选前30个，最终形成包含100个条目的CROSS评测基准。整个CROSS基准包含15个多靶点条目和85个多状态条目，覆盖了跨情境设计的两类主要场景。

六、实验结果：变色龙蛋白真的能适应多种环境吗？

研究团队在CROSS基准上对Chamaileon进行了系统评测，核心问题只有一个：对于100个目标，Chamaileon能设计出多少条序列，使得同一条序列在两种不同场景下都能成功结合对应目标？

评判"成功"的标准沿用了领域内的通行指标：AlphaFold-Multimer预测的界面对齐误差必须不超过10，结合蛋白自身的结构可信度评分必须不低于70，结合蛋白的自洽均方根偏差必须不超过5埃。

完整版Chamaileon在100个测试目标中，对构象0实现了8个独特成功案例，对构象1实现了10个独特成功案例，同时对两种构象都成功的案例有7个。

为了理解这7个"同时成功"意味着什么，研究团队还构造了两条基准对照方案。第一条方案采用RFDiffusion加ProteinMPNN的两阶段流程：先分别为两个目标生成各自的骨架，再用ProteinMPNN分别预测序列分布，最后对两个分布做等权平均并采样。第二条方案采用BindCraft的优化流程，但在每一步梯度更新时交替切换两个目标，让优化过程在两个场景之间反复跳横。

结果颇为直接：两条基准方案在任何测试目标上都没有产生哪怕一个"同时成功"的案例。第一条方案失败的原因在于，两阶段范式下很难找到一个在两个目标中都表现良好的共享骨架，序列融合步骤反而破坏了原本各自良好的结合界面。第二条方案的问题则在于，频繁切换目标使梯度方向不断冲突，导致界面质量指标（界面误差和可信度评分）始终无法达到阈值，尽管结构自洽性相对较好。这两条失败的基准方案，从反面验证了跨情境结合蛋白设计问题的内在困难，也衬托出Chamaileon取得非零成功率的实质意义。

七、消融实验：每个组件都有其不可替代的作用

为了弄清楚Chamaileon的性能究竟来自哪些关键组件，研究团队进行了一系列消融实验，逐一拆解各个模块和超参数的贡献。

去掉MoPS、仅保留单状态设计加序列条件生成的方案，会导致两个构象之间的成功率出现严重不平衡：构象0取得17个独特成功，构象1只有2个。这种极端失衡说明，没有MoPS的迭代轮换机制，模型本质上只能优化一个场景，对另一个场景几乎是盲目的。完整版Chamaileon则同时在两个构象上实现了8和10的成功数，分布明显更为均衡，且同时成功数从2跃升至7，这正是MoPS将多个场景约束真正融合进同一优化过程的体现。

去掉波束搜索（保留MoPS但不做多路径筛选）的方案，同时成功数降至5，说明波束搜索对最终质量的提升是真实存在的，而不仅仅是锦上添花。

在超参数探索方面，研究团队发现"候选路径数量"是影响波束搜索效果最关键的旋钮——候选越多，同时成功数越高（从候选数1的5个，到候选数4的7个，单调递增）。相比之下，"波束搜索的触发频率"对结果的影响较小，模型对这一参数的敏感度不高。对于MoPS的"构象切换频率"，研究结果表明切换间隔越短（即越频繁地在两个场景之间轮换），两个构象的成功率差异越小，同时成功数也越高。这个规律符合直觉：切换越频繁，两个场景的约束信息就越快地被融合进同一条序列的演化，最终结果也就越平衡。

八、单状态设计能力验证与模型规模的诚实评估

研究团队也评测了I3CD在传统单目标结合蛋白设计任务上的表现，选取了10个经典靶蛋白，包括BHRF1、SARS-CoV-2受体结合域、IL-7RA、PD-L1、TrkA、IL-17A、VEGF-A、胰岛素受体、H1以及TNF-α。

与另一款名为APM的最新模型相比，I3CD在单目标任务上的独特成功数（0.7对1.2）略低，但在"新颖性"指标上（0.546对0.615，数值越低代表设计结果与已知天然蛋白越不相似，即越有创新价值）表现更好，说明I3CD倾向于生成更有创意的结构方案。

研究团队对这个性能差距给出了诚实的解释：I3CD的模型参数量约为2180万，而APM拥有约1.996亿参数，差距超过九倍。较小的模型规模限制了I3CD在单目标任务上的绝对性能，但也证明了Chamaileon框架本身的价值并不依赖于超大规模的模型，而是来自训练范式和推理策略的设计创新。

九、三种变色龙适应策略：蛋白质的变形之道

研究团队对Chamaileon生成的跨情境结合蛋白进行了详细的结构分析，归纳出三类不同的适应模式，每种模式代表了不同程度的结构可塑性。

第一类叫做"微调适应"，适用于两个场景差异较小的情况。在这种模式下，结合蛋白的整体折叠形状几乎保持不变，只是在局部区域做出细微的骨架波动和侧链调整，以适应两个场景在结合界面上的细微差异，就像同一件衣服在不同场合只需要稍微整理领口，不需要换衣。

第二类叫做"双面适应"，适用于两个场景的结合界面位于不同方向的情况。在这种模式下，结合蛋白的整体骨架保持刚性不变，但分别用蛋白质的正面和背面（即空间上不同的表面区域）去与两个不同的目标结合。这就像同一个人，能同时用左手和右手做两件不同的事，而不需要改变身体结构。

第三类叫做"宏观切换适应"，适用于两个场景差异极大的情况。在这种模式下，同一条氨基酸序列在两种场景下会折叠成截然不同的三维形状，发生大幅度的骨架重排，本质上是一种"折叠切换"现象。这类适应模式代表了蛋白质结构可塑性的极限，也是Chamaileon在技术上最具挑战性的成就——同一条序列竟然能在不同环境诱导下呈现出两种截然不同的功能构象。

十、主动负向设计：让蛋白质学会"有选择地不结合"

在完成基本的双场景设计验证之后，研究团队还探索了一个更高级的功能：能否在设计蛋白质时，不仅让它结合特定目标，还能主动"回避"某个不想结合的目标？

研究团队通过修改波束搜索中的评分函数，将对"不想要的目标"的评分取反（也就是说，如果某个候选方案在不想要的目标上结合得越好，反而会被惩罚）来实现这一功能。他们选取了4个成功案例，为每个案例从CoDNaS数据库中再额外找出一个第三构象，然后进行三组对比实验：同时对三个构象都进行MoPS优化（三场景设计），只对两个希望结合的构象进行MoPS优化（双场景设计），以及在只对两个目标进行MoPS的基础上，通过负向评分主动驱离第三构象（主动负向设计）。

实验结果证实了这一机制的有效性：主动负向设计在第三构象上的结合质量（界面误差升至24.0，低于阈值的可信度评分73.5，自洽偏差5.53）相比双场景设计（第三构象对应值为22.2、74.1、5.31）进一步变差，说明负向惩罚确实在推动设计结果更远离不想要的构象。这一功能不需要任何架构修改，完全通过推理时的评分策略调整即可实现，展示了Chamaileon框架在未来开发"选择性结合"蛋白药物方面的潜力。

归根结底，Chamaileon这项研究做的事情，是把蛋白质设计从"一对一的配对游戏"升级成了"一对多的通用语言"。以往的工具就像只会说一种方言的人，换个场景就无从交流；Chamaileon设计出来的蛋白质，则更像一个能在不同文化背景下流畅切换语言的外交官，见什么人说什么话，却始终保持自己的身份。

这种能力在医学和生物学中的价值是显而易见的。许多疾病的发生恰恰是因为某种蛋白质在不同状态之间的切换失控，或者因为需要同时调控多条信号通路才能取得治疗效果。Chamaileon提供了一套计算工具，让科学家们第一次有能力去系统地设计"全场景通用"的蛋白质干预剂，为靶向多状态蛋白的药物开发，以及双特异性甚至多特异性治疗蛋白的设计，打开了一扇新的大门。

当然，这项工作也有坦诚的局限性。模型规模相对较小，在单目标任务上的绝对性能尚不及最大型的竞争模型；多靶点场景下的验证案例数量有限，评测工具（AlphaFold2）本身在评估多目标结合方面也可能存在盲区。未来的研究可以从扩大模型规模、引入更精细的生物物理约束，以及把当前针对离散构象状态的框架扩展到连续构象空间等方向继续推进。

有兴趣深入了解Chamaileon的读者，可以通过arXiv编号2607.23518查阅完整论文，研究代码也已在GitHub上以caohengyuan/Chamaileon的路径公开发布。

Q&A

Q1：跨情境结合蛋白设计和普通蛋白设计有什么区别？

A：普通蛋白设计只需要一条蛋白质序列对准一个固定目标，而跨情境结合蛋白设计要求同一条序列同时兼容多个不同的结合场景，可能是同一蛋白的不同构象状态，也可能是完全不同的靶蛋白。这就像普通钥匙只能开一把锁，而跨情境设计的蛋白质要能同时打开多把锁，难度大幅提升。

Q2：MoPS混合路径采样为什么能解决多状态数据稀缺的问题？

A：MoPS完全在推理阶段工作，不依赖真实的多状态蛋白复合体训练数据。它通过轮流在不同构象场景之间切换，将多个场景的约束信息逐步融入同一条序列的生成过程，绕开了多状态数据稀缺的瓶颈，只需要依靠已有的单状态训练数据就能实现多场景协同优化。

Q3：CROSS评测基准和现有评测标准有什么不同？

A：现有的蛋白质结合设计评测基准只考察单一目标场景下的设计成功率，无法判断同一序列在多个场景下是否都能成功结合。CROSS专门针对跨情境设计构建，要求同一条蛋白质序列在两种不同的结合场景下同时通过质量指标门槛，是目前第一个专门用于评测多状态和多靶点结合蛋白设计能力的标准化基准。